2005 wechselte van der Sar zu Manchester United, wobei die stillschweigend vereinbarte Ablösesumme bei etwa zwei Millionen Pfund gelegen haben soll. Sofort übernahm der mittlerweile fast 35-jährige „Routinier“ bei seinem neuen Klub die Rolle der neuen „Nummer Eins“ und war mit dafür verantwortlich, dass sich das Defensivverhalten von „United“ neu ausrichtete. Die „Red Devils“ waren zuvor schon zwei Jahre ohne englischen Meistertitel geblieben und sowohl Trainer Alex Ferguson als auch Abwehrspielkollegen wie Mikaël Silvestre schätzten die von van der Sar ausgestrahlte Ruhe und Führungsstärke. Zwar konnte auch im dritten Jahr die Premier League nicht gewonnen werden, aber mit dem Ligapokal errang van der Sar seinen ersten Titel – die ersten Runden vor dem Halbfinale gegen die Blackburn Rovers hatte Tim Howard absolviert. Auf dem Weg zur englischen Meisterschaft 2007 steuerte er jeweils 15 Partien ohne Gegentreffer bei. Seine bei Ajax erlernte Qualität, die letzte Abwehrreihe zu bilden, kam weiterhin zum Tragen und sein gehaltener Elfmeter gegen Manchester City im Mai 2007 war eine Art Vorentscheidung im Kampf um den Ligatitel. Auch das vereinsinterne Torhüterduell gegen den jüngeren Tomasz Kuszczak hatte er damit gewonnen und der Vertrag wurde um ein weiteres Jahr bis 2008 verlängert. Spektakulär leitete er die neue Saison 2007/08 mit drei gehaltenen Elfmetern im englischen Supercup gegen den FC Chelsea ein. Rund neun Monate später war er im Finale der Champions League gegen denselben Gegner wieder die entscheidende Figur in einem Elfmeterschießen und hielt am Ende gegen Nicolas Anelka. Dazu kam sein zweiter Premier-League-Titel und obwohl er immer wieder mit Leistenproblemen zu kämpfen hatte, war er besonders zu Beginn, als er in den ersten acht Ligapartien nur zwei Gegentreffer hinnehmen musste, wichtiger Rückhalt auf dem Weg zur Meisterschaft. Seine in der Spätphase Regel gewordene Gewohnheit, den Vertrag um nur noch jeweils ein Jahr zu verlängern, kam dann im Dezember 2007 wieder zur Anwendung. Durch den erneuten Gewinn der Champions League – nach dem Sieg von 1995 mit Ajax Amsterdam – wurde van der Sar zudem zu dem Spieler mit dem größten zeitlichen Abstand zwischen zwei Titelgewinnen in der „Königsklasse“.

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Während der Saison 2008/09 blieb van der Sar in der Premier League 1.311 Minuten ohne Gegentor. Damit überbot er nacheinander die bisherigen Bestmarken von Chelseas Petr Čech (als vorheriger Rekordhalter der Premier League mit 1.032 Minuten in der Saison 2004/05), Steve Death vom FC Reading (im englischen Profifußball insgesamt mit 1.103 Minuten im Jahr 1979) und Bobby Clark vom FC Aberdeen (bezogen auf den kompletten britischen Profifußball mit 1.155 Minuten im Jahr 1971), bevor ihn Peter Løvenkrands von Newcastle United am 28. Spieltag überwand. Damit verpasste der Torhüter den Europarekord von Dany Verlinden um 79 Minuten. Er vervollständigte dazu mit dem nächsten Meistertitel seinen Premier-League-Hattrick. Aufgrund einer aus dem Audi Cup im Sommer 2009 zugezogenen Fingerverletzung musste van der Sar bis Oktober pausieren und verpasste dadurch die ersten zwölf Begegnungen. Kurz nach seinem Comeback kam eine Knieverletzung dazu und erst im Januar 2010 kehrte er gegen den FC Burnley (3:0) zurück. In der Champions League absolvierte er das Viertelfinale gegen den FC Bayern München, konnte aber das knappe Ausscheiden auch nicht verhindern. Im Februar 2010 verlängerte er in Manchester ein letztes Mal seinen Kontrakt um ein weiteres Jahr Er beendete seine Karriere am Ende der Saison 2010/11 bei Manchester United. Am 28. Mai 2011 unterlag er in seinem letzten Profispiel im Champions-League-Finale gegen den FC Barcelona mit 1:3. Das Finale war sein 100. Spiel im Europapokal. Der damals 40 Jahre und 7 Monate alte van der Sar war damit der bis dahin älteste Spieler, der in einem Champions-League-Finale stand.

Van der Sar beendete am 28. Mai 2011 offiziell seine Karriere