Denis Irwin wuchs in der südirischen Grafschaft Cork auf und zunächst war seine sportliche Zukunft nicht auf den Fußball festgelegt. Grund dafür war, dass er den in Irland populäreren, artverwandten Sportarten Gaelic Football und Hurling in Stadien wie dem Croke Park und dem Páirc Uí Chaoimh nachgegangen war. Dabei hatte er mit John Allen – später erfolgreicher Trainer in den Hochburgen Cork und Limerick – auch einen namhaften Mentoren.

Im März 1982 wendete er sich allerdings von den irischen Nationalsportarten ab und schloss sich in Nordengland der Jugendabteilung von Leeds United an. Zweieinhalb Monate nachdem er dort um seinen 18. Geburtstag herum den ersten Profivertrag unterzeichnet hatte, debütierte er am 16. Januar 1984 in einem Pflichtspiel gegen Scunthorpe United (2:4 im FA Cup) und fünf Tage später absolvierte er sein erstes Zweitligaspiel gegen den FC Fulham (1:0). In der folgenden Saison 1984/85 eroberte sich Irwin unter Trainer Eddie Gray den Stammplatz auf der rechten Abwehrseite, bevor er ihn nach Grays Demission im Oktober 1985 unter dessen Nachfolger Billy Bremner überraschend an Neil Aspin wieder verlor. Dazu erlaubte ihm Leeds sogar nach Abschluss der Spielzeit 1986/87 einen ablösefreien Vereinswechsel und mit dem Ligakonkurrenten Oldham Athletic fand sich schnell ein Interessent, bei dem Irwin dann auch anheuerte.

Bereits am ersten Spieltag ersetzte er auf der rechten Abwehrseite den vormals dort positionierten Willie Donachie und in einer Saison 1986/87, in der Irwin nur ein Ligaspiel verpasste, scheiterte Oldham im Aufstiegskampf erst in den Play-offs an Irwins Ex-Klub aus Leeds. Nach zwei Jahren im Mittelfeld der englischen Second Division brachte die Saison 1989/90 eine deutliche sportliche Weiterentwicklung. Dabei erreichte Irwin mit Oldham nicht nur in der Liga den achten Rang. Darüber hinaus war neben der Endspielteilnahme im Ligapokal gegen Nottingham Forest (0:1) der Einzug ins Pokalhalbfinale wegweisend, in dem Irwin mit seinen Mannen nur knapp gegen Manchester United – und erst über ein Wiederholungsspiel – verlor. „Uniteds“ Trainer Alex Ferguson war dabei derart von Irwins Darbietungen beeindruckt, dass er ihn kurze Zeit später für 625.000 Pfund verpflichtete.

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In seiner ersten Saison 1990/91 für den neuen Arbeitgeber agierte Irwin als Stammrechtsverteidiger und mit seiner Schnelligkeit, Spielintelligenz und den präzisen, mit Effet geschlagenen Flanken, die besonders gegnerische Torhüter vor schwierige Aufgaben stellten, fügte er dem Offensivspiel eine neue „Waffe“ hinzu. Im Defensivspiel zeigte er zwar in einigen Situationen Schwächen – dazu zählte aufgrund der geringen Körpergröße immer wieder das Kopfballspiel –, aber mangelnde physische Präsenz glich er häufig durch ein gutes Timing bei Abwehraktionen aus. Der erste Titel folgte im Europapokal der Pokalsieger durch einen 2:1-Finalsieg im Mai 1991 gegen den FC Barcelona – knapp einen Monat zuvor hatte er noch sein zweites Ligapokalendspiel in Folge gegen Sheffield Wednesday mit 0:1 verloren. Als Ferguson zur Saison 1991/92 mit Paul Parker einen weiteren Akteur für die rechte Abwehrposition verpflichtete, wechselte Irwin auf die linke Seite und dank seiner Beidfüßigkeit stellte er sich nach anfänglichen Umgewöhungsschwierigkeiten gut auf die neuen Anforderungen ein. In dieser Funktion gewann er schließlich 1992 seinen ersten englischen Titel, nachdem er im dritten Anlauf den Ligapokal durch ein 1:0 im Finale gegen Nottingham Forest errungen hatte. Er übertraf seine vier Ligatreffer in der folgenden Saison 1992/93, die Manchester United die erste englische Meisterschaft nach 26 Jahren einbrachte, um ein weiteres Tor und speziell sein spektakuläres Siegtor im April 1993 gegen Coventry City sorgte für dringend benötigte drei Punkte. Endgültig zu einem der besten Premier-League-Spieler schwang er sich in der Spielzeit 1993/94 auf, in der er auf dem Weg zum „Double“ aus englischer Meisterschaft und FA Cup zwei Glanzlichter setzte (ein sehenswertes Freistoßtor in Anfield gegen den FC Liverpool und im Pokalachtelfinale ein Treffer nach Passstafette mit Paul Ince gegen den FC Wimbledon) und am Ende in die Erstligamannschaft des Jahres („PFA Team of the Year“) gewählt wurde.

Als Freistoß- und Eckenspezialist (zumeist von rechts) war er zu dieser Zeit auch für seine Qualitäten bei „ruhendem Ball“ sehr geschätzt; dazu führte er vermehrt Elfmetern aus. In einer titellosen Saison 1994/95 fiel der auf dem Platz zumeist ruhige Vertreter am meisten im FA Cup mit Treffern gegen den AFC Wrexham und Crystal Palace auf und im April 1995 unterschrieb er bei Manchester United einen neuen Dreijahresvertrag.[3] Gleichsam auf beiden Abwehrseiten eingesetzt, errang Irwin 1996 mit United das zweite Double aus englischer Meisterschaft und FA Cup in seiner Karriere, wenngleich er selbst nur einen eigenen Ligatreffer erzielte (dazu kam ein Eigentor gegen die Queens Park Rangers (1:1)). Irwin sorgte bereits am ersten Spieltag der Saison 1996/97 für einen Treffer gegen den FC Wimbledon (3:0) und in der Spielzeit, die mit der erfolgreichen Titelverteidigung in der Premier League endete, war er mit Ausnahme kurzer Verletzungspausen – darunter bei der 0:1-Heimniederlage in der Champions League gegen Juventus Turin – erneut in wichtiger Schlüsselspieler, der in entscheidenden Situationen für die notwendige Ruhe sorgte. Dazu kam, dass er nach drei verschossenen Elfmetern von Teddy Sheringham nun erste Wahl bei den Strafstößen für United war und in der Champions-League-Saison 1997/98 zeigte er sich gegen Feyenoord Rotterdam diesbezüglich als guter Nachfolger. Im Rückspiel gegen den niederländischen Vertreter verletzte ihn Anfang November 1997 Paul Bosvelt dann derart schwer, dass Irwin bis Januar 1998 weitgehend außer Gefecht gesetzt war. Die Genesung verlief gut und ohne sichtbare Einschränkungen kehrte er anlässlich eines Pokalspiels gegen den FC Chelsea zurück und im März 1998 führte er die Mannschaft zudem als Kapitän an.

In Manchester Uniteds Triple-Saison 1998/99, die dem Verein neben einem weiteren Doppelerfolg in englischer Meisterschaft und FA Cup auch die Champions-League-Trophäe einbrachte, war Irwin zwar weiter trotz zunehmender jugendlicher Konkurrenz eine feste Größe im Team, fehlte jedoch auch in einigen Phasen. Nachdem er zehn der ersten elf Partien bestritten hatte, legte er im Oktober 1998 aufgrund einer Knieverletzung eine Zwangspause ein. Dennoch trug er mit drei verwandelten Elfmetern in wichtigen Situationen (zwei gegen Liverpool und einen gegen den FC Middlesbrough im Pokal) maßgeblich zum Gesamterfolg bei – wenngleich aufgrund einer roten Karte für das FA-Cup-Endspiel gegen Newcastle United (2:0) gesperrt – und am Ende wurde er als einer von fünf United-Spielern erneut in die Mannschaft des Jahres gewählt. In seiner zehnten Saison 1999/2000 für Manchester übertraf er Peter Schmeichels Rekordeinsatzzahl in der Champions League und auch dank seiner Entscheidung, die Karriere in der irischen Nationalmannschaft zu beenden und sich auf den Vereinsfußball zu fokussieren, verteidigte er weiter seinen Stammplatz auf der linken Abwehrseite. Er errang im Jahr 2000 den mittlerweile sechsten Meistertitel und hatte damit zu diesem Zeitpunkt gemeinsam mit Ryan Giggs erstmals mehr diesbezügliche Medaillen als jeder andere Manchester-Spieler in der Historie angesammelt. Diese Anzahl schraubte er im Jahr darauf noch auf sieben hoch, dem gleichsam letzten Meistertitel in seiner Laufbahn. Der Posten des linken Außenverteidigers war dabei einem stetigen Konkurrenzkampf zwischen Irwin, den Brüdern Gary und Phil Neville sowie Mikaël Silvestre ausgesetzt und der „Altmeister“, der in der Saison 2000/01 auch sein 500. Pflichtspiel markiert hatte („standesgemäß“ für einen Iren am St. Patrick’s Day), kam auf 20 Ligaeinsätze von Beginn an und traf dazu in beiden Champions-League-Partien gegen den RSC Anderlecht per Elfmeter. In seiner letzten Saison 2001/02 für Manchester United kam Irwin nur noch sporadisch zum Zug; bei seinem finalen Auftritt am letzten Spieltag gegen Charlton Athletic (0:0) ließ ihn Trainer Ferguson anlässlich seines bevorstehenden Abschieds noch einmal die Kapitänsbinde tragen