und war auch für die Fußball-Europameisterschaft 2000 ausgefallen. Während seiner ersten Saison bei Manchester United erzielte er 23 Tore in 32 Spielen. Er erzielte dabei in acht aufeinanderfolgenden Spielen je mindestens ein Tor, was einen neuen Rekord bedeutete. In der UEFA Champions League erzielte er zehn Treffer in dieser Spielzeit.

In der Saison 2002/03 wurde er mit 25 Treffern Torschützenkönig in der Premier League und wurde mit Manchester United englischer Meister. Im Europapokal schoss er 14 Tore, ein Klubrekord bei Manchester. Aufgrund einer Verletzung fiel er für einen großen Teil der Saison 2004/05 aus, war aber dennoch mit zehn Treffern bester Torschütze in der Champions League.

Im Mai 2006 wurde van Nistelrooy von ManU-Trainer Ferguson ausgemustert. Laut Ferguson hatte es mehrere Vorfälle im Training gegeben, die ihn beunruhigt und zu dieser Entscheidung gebracht hätten. Der Presse bekannt ist, dass van Nistelrooy aus einer Mannschaftsbesprechung flüchtete und nach Hause fuhr, nachdem Ferguson ihm mitgeteilt hatte, dass er trotz der Verletzung Wayne Rooneys nur auf der Bank sitzen werde.

Während seiner Zeit bei Manchester United erhielt van Nistelrooy den Beinamen „Tormaschine“, weil er nahezu jede Chance im Strafraum zu einem Tor machte und für Manchester 95 Treffer in 150 Liga-Spielen erzielte. Er wird auch „Van the Man“ genannt.