Ende 1957 verpflichtete ihn Manchester United für 23.500 £, womit er der teuerste „Goalkeeper“ seiner Zeit war. In diese Phase fielen seine großen Erfolge, aber auch eine der schwärzesten Stunden des Fußballs überhaupt: keine drei Monate nach seinem Wechsel überlebte er einen Flugzeugabsturz in München, bei dem 23 der 44 Insassen umkamen, darunter acht Mannschaftskameraden von Manchester United. Gregg rettete etliche Mitspieler — dazu zählten Bobby Charlton, Jackie Blanchflower und Dennis Viollet — und andere Passagiere aus dem Flugzeug und wurde dafür mit dem Orden MBE ausgezeichnet.

Mit United gewann er, dessen Markenzeichen ein gelber Pullover („The man in the yellow sweater“) war, 1959 die englische Vize-Meisterschaft und stand auch zweimal im Endspiel des FA Cups. Zum Pokalsieg von 1963 konnte er wegen einer schweren Schulterverletzung wenig beitragen, und auch Manchesters Ligatitel von 1965 wurde für ihn in England nicht mitgerechnet, weil er – erneut verletzungsbedingt – in dieser Spielzeit auf zu wenig Einsätze kam und ihm aus diesem Grund die offizielle Meisterschaftsmedaille vorenthalten blieb.

Von Dezember 1966 bis 1968 hütete er noch bei Stoke City das Tor, mit denen er 1967 in die höchste Spielklasse aufstieg.

2004 berichteten er und Albert Scanlon in einer Radiosendung von BBC4, dass sie und weitere Mitspieler von Manchester United während der 1950er Jahre regelmäßig Amphetamine einnahmen.